Основные сотрудники отдела: кбн А.Ю. Сазыкин, дбн С.В. Хлгатян (внештатн.), дбн Д.В. Купраш (внештатн.), кбн Ю.В. Шебзухов (до 2005 г.), кхн И.Н. Лаврик (до 2006 г.) , кбн М.А. Гончарская (внештатн), Р.Ш. Казарян, Т.С. Кадачигова, Г.И. Ефремов, П.В. Белоусов (внештатн), Л.Н. Друцкая, А.А. Круглов, А.Р. Галимов.

Основные направления научных исследований.Серологическая идентификация и характеристика новых раковых антигенов человека. Изучение функций цитокинов семейства ФНО. Изучение последствий блокировки ФНО in vivo и получение химерных антител для терапевтической блокировки ФНО в случаях его избыточной экспрессии при аутоиммунных и инфекционных заболеваниях. Усовершенствование технологии генетического нокаута. Получение мышей с мутантным геном цитохрома С.
Участие в выполнении научно-исследовательских проектов (программ) и грантовая поддержка. Исследования по идентификации и характеристике опухолевых антигенов проводились совместно  с Ludwig Institute for Cancer Research, Нью-Йорк, США; Онкологическим научным центром, Москва;  Институтом молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, Москва; Medizinische Klinik, Haematologie-Onkologie, Hospital Nordwest, Франкфурт, Германия. Исследования по созданию мышей с инактивацией генов ФНО и лимфотоксинов проводились совместно с National Cancer Institute, Фредерик, США и Институтом молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, Москва. Отдел яявляется организатором образовательной программы "Онкоиммунология" (www.oncoimmunology.ru), которая финансируется Cancer Research Institute (Нью-Йорк, США). Исследовательские проекты финансируются грантами: Ludwig Institute for Cancer Research (LICR), РФФИ, Федерального агентства по науке и инновациям.

Основные научные достижения отдела. Проведен серологический скрининг экспрессионных библиотек, полученных из мРНК, выделенной из злокачественных опухолей почки, груди, яичников, клеточных линий колоректального рака и нормальных семенников (около 2000 000 проскринированных клонов, из них 443 серологически положительных клона внесены в базу данных Cancer Immunome Database, проект SEREX) [Koroleva et al., 2002; Королева и др., 2004]. Открыто 3 новых раковых антигена человека, и для 7 ранее известных белков впервые установлена связь с раковыми антигенами [Lagarkova et al., 2000; Kuimov et al., 2001; Shebzukhov et al, 2005a, Shebzukhov et al, 2005b]. Разработан новый метод скрининга сывороток пациентов для выявления гуморального иммунного ответа против набора охарактеризованных или перспективных раковых антигенов (SMARTA) [Lagarkova et al., 2003]. Собрана обширная коллекция клинических образцов (сывороток от нормальных доноров и сывороток и тканей от больных с различными типами злокачественных новообразований), охарактеризованных с помощью панели раково-специфических антигенов.
Создана уникальная панель мышей с полной и тканеспецифической инактивацией генов фактора некроза опухолей (ФНО) и лимфотоксина (ЛТ). Получены приоритетные данные о физиологической роли ЛТ, производимого B-лимфоцитами [Tumanov et al., 2002], роли ФНО, продуцируемого макрофагами и Т клетками [Grivennikov et al. 2005],  и о кооперации ФНО и ЛТ in vivo [Kuprash et al., 2002]. Исследован молекулярный механизм действия иммуносуппресанта циклоспорина А на экспрессию генов лимфотоксина [Kuprash, Boitchenko et al., 2002]. Молекулярно охарактеризованы   моноклональные антитела к ФНО человека [Radko et al, Russ. J. Immunol. 7: 371, 2002], на основании которых создается биоинженерный блокатор ФНО. Для анализа эффективности блокаторов ФНО создана новая животная модель: мыши,  «гуманизированные» по локусу ФНО/ЛТ. Эти мыши продуцируют человеческий ФНО, который полностью компенсирует удаление мышиного ФНО в функциях защиты организма, поддержания структуры лимфоидных органов, а также в моделях системной токсичности, опосредованной ФНО.

Научные достижения отдела отмечены премией Академии Наук Германии (С.А.Недоспасов), премией Гельмгольца-Гумбольдта (С.А. Недоспасов), премиями для молодых ученых Всеросийского биохимического общества и Европейской Академии (Д.В.Купраш).

Публикации отдела:

1. Исследования по транскрипционной регуляции генов цитокинов:

1.    Stuber F, Udalova IA, Book M, Drutskaya LN, Kuprash DV, Turetskaya RL, Schade FU, Nedospasov SA. -308 tumor necrosis factor (TNF) polymorphism is not associated with survival in severe sepsis and is unrelated to lipopolysaccharide inducibility of the human TNF promoter. J.Inflamm. 1995; 46: 42-50.
2.    Kuprash DV, Osipovich OA, Pokholok DK, Alimzhanov MB, Biragyn A, Turetskaya RL, Nedospasov SA. Functional analysis of the lymphotoxin-beta promoter. Sequence requirements for PMA activation. J.Immunol. 1996; 156: 2465-2472.
3.    Baer M, Dillner A, Schwartz RC, Sedon C, Nedospasov SA, Johnston PF. TNF alpha transcription in macrophages is attenuated by an autocrine factor that preferentially induces NF-kB p50. Mol.Cell.Biol. 1998; 18:5678-5689.
4.    Kaijzel EL, van Krugten MV, Brinkman BM, et al. Functional analysis of a human tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) promoter polymorphism related to joint damage in rheumatoid arthritis. Mol Med 1998; 4:724-733.
5.    Udalova IA, Knight JC, Vidal V, Nedospasov SA, Kwiatkowski D. Complex NF-kappaB interactions at the distal tumor necrosis factor promoter region in human monocytes. J.Biol.Chem. 1998; 273: 21178-21186.
6.    Kuprash DV, Udalova IA, Turetskaya RL, Kwiatkowski D, Rice NR, Nedospasov SA. Similarities and differences between human and murine TNF promoters in their response to lipopolysaccharide. J Immunol 1999; 162: 4045-4052.
7.    Kuprash DV, Boitchenko VE, Yarovinsky FO, Rice NR, Nordheim A, Ruhlmann A, Nedospasov SA. Cyclosporin A blocks the expression of lymphotoxin alpha, but not lymphotoxin beta, in human peripheral blood mononuclear cells. Blood. 2002; 100(5): 1721-1727.

2. Исследования физиологических функций цитокинов с использованием генетического нокаута в мышах:

8.    Alimzhanov MB, Kuprash DV, Kosco-Vilbois MH, Luz A, Turetskaya RL, Tarakhovsky A, Rajewsky K, Nedospasov SA, Pfeffer K. Abnormal development of secondary lymphoid tissues in lymphotoxin beta- deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:9302-9307.
9.    Endres R, Alimzhanov MB, Plitz T, et al. Mature follicular dendritic cell networks depend on expression of lymphotoxin beta receptor by radioresistant stromal cells and of lymphotoxin beta and tumor necrosis factor by B cells. J Exp Med 1999; 189:159-168.
10.    Ito D, Back TC, Shakhov AN, Wiltrout RH, Nedospasov SA. Mice with a Targeted Mutation in Lymphotoxin-alpha Exhibit Enhanced Tumor Growth and Metastasis: Impaired NK Cell Development and Recruitment. J Immunol 1999; 163: 2809-2815.
11.    Kuprash DV, Alimzhanov MB, Tumanov A, Anderson AO, Pfeffer K, Nedospasov SA. TNF and Lymphotoxin beta cooperate in the maintenance of secondary lymphoid tissue microarchitecture but not in the development of lymph nodes. J Immunol 1999; 163: 6575-6580.
12.    Дризе Н.И., Друцкая М.С., Герасимова Л.П., Манакова Т.Е., Чертков И.Л., Турецкая Р.Л., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. Особенности изменений в кроветворной системе у мышей, дефицитных по фактору некроза опухолей или лимфотоксину-?. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2000; 130 (7): 76-79.
13.    Shakhov AN, Lyakhov IG, Tumanov AV, et al. Gene profiling approach in the analysis of lymphotoxin and TNF deficiencies. J Leukoc Biol 2000; 68: 151-157.
14.    Shakhov AN, Rubtsov AV, Lyakhov IG, Tumanov A, Nedospasov SA. SPLASH (PLA211D), a novel member of phospholipase A2 family, is associated with lymphotoxin deficiency. Genes Immunity 2000; 1: 191-199.
15.    Друцкая М.С., Купраш Д.В., Недоспасов С.А., Чертков И.Л., Дризе Н.И. Кроветворение у мышей, дефицитных по фактору некроза опухолей: аномалии, выявляемые в длительной культуре костного мозга. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2001; 131(2): 184-187.
16.    Shakhov AN, Nedospasov SA. Expression profiling in knockout mice: lymphotoxin versus tumor necrosis factor in the maintenance of splenic microarchitecture. Cytokine Growth Factor Rev 2001; 12: 107-119.
17.    Hehlgans T, Stoelcker B, Stopfer P, Muller P, Cernaianu G, Guba M, Steinbauer M, Nedospasov SA, Pfeffer K, Mannel DN. Lymphotoxin-beta receptor immune interaction promotes tumor growth by inducing angiogenesis. Cancer Res. 2002 62: 4034-40
18.    Kuprash D.V. Alimzhanov M.B., Tumanov A.V., Ito D., Abe, K., Turetskaya, R.L., Marino, M.W., Anderson A.O., Rajewsky K., Pfeffer K. and Nedospasov S.A. Mutiple deficiencies in immune functions in mice with complete neo-free deletion of the TNF/LT locus (TNF/LTbeta/LTalpha triple-deficient mice). Mol. Cell. Biol., 2002, 22:8626-8634.
19.    Tumanov, A.V., Kuprash, D.V., Lagarkova, M.A., Grivennikov, S.I., Abe, K., Shakhov, A.N., Drutskaya. L.N., Stewart C.L., Chervonsky, A.V. and Nedospasov, S.A. Distinct Role of Surface Lymphotoxin Expressed by B Cells in the Organization of Secondary Lymphoid Tissues. Immunity 2002 17(3): 239-250.
20.    Abe, K., Yarovinsky, F., Murakami, T., Ito, D., Tumanov, A.V., Pfeffer, K., Shakhov, A.N., Kuprash, D.V., Komschlies, K.L., and Nedospasov, S.A. Distinct role of TNF/LT subfamily of cytokines in the development and recruitment of dendritic cells. Blood, 2003, 101:1477-1483.
21.    Grivennikov SI, Tumanov AV, Liepinsh DJ, Kruglov AA, Marakusha BI, Shakhov AN, Murakami T, Drutskaya LN, Forster I, Clausen BE, Tessarollo L, Ryffel B, Kuprash DV, Nedospasov SA. Distinct and non-redundant in vivo functions of TNF produced by T cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity 2005, 22: 93-104.
22.    Liepinsh DJ, Grivennikov SI, Klarmann KD, Lagarkova MA, Drutskaya MS, Lockett SJ, Tessarollo L, McAuliffe M, Keller JR, Kuprash DV, Nedospasov SA. Novel lymphotoxin alpha (LTalpha) knockout mice with unperturbed tumor necrosis factor expression: reassessing LTalpha biological functions. Mol Cell Biol 2006, 26:4214-4225.

3. Исследования раковых антигенов человека.

23.    Lagarkova MA, Boitchenko VE, Mescheryakov AA, Kashkarova UA, Nedospasov SA. Human cortactin as putative cancer antigen. Oncogene 2000; 19: 5204-5207.
24.    Kuimov AN, Kuprash DV, Petrov VN, Vdovichenko KK, Scanlan MJ, Jongeneel CV, Lagarkova MA, Nedospasov SA. Cloning and characterization of TNKL, a member of tankyrase gene family. Genes Immun 2001; 2: 52-55.
25.    Koroleva EP, Lagarkova MA, Mesheryakov AA, Scanlan MJ, Old LJ, Nedospasov SA, Kuprash DV. Serological identification of antigens assosiated with renal cell carcinoma. Russian Journal of Immunology, 2002, 7(3):229-238.
26.    Lagarkova MA, Koroleva EP, Kuprash DV, Boitchenko VE, Kashkarova UA, Nedospasov SA, Shebzukhov YV. Evaluation of humoral response to tumor antigens using recombinant expression-based serological mini-arrays (SMARTA). Immunology Letters, 2003, 85(1):71-74.
27.    Е.П. Королёва, М.А. Лагарькова, С.В. Хлгатян, Ю.В. Шебзухов, А.А. Мещеряков, М.Р. Личиницер, С.А. Недоспасов, Д.В. Купраш. Серологическое исследование репертуара раковых антигенов и аутоантигенов человека. Молекулярная биология, 2004, 38:1-6.
28.    Shebzukhov Y.V., Koroleva  E.P., Khlgatian S.V., Belousov P.V., Kuz’mina K.E., Radko B.V., Longpre F., Lagarkova M.A., Kadachigova T.S., Gurova O.V., Mescheryakov A.A., Lichinitser M.R., Knuth A., Jager E., Kuprash D.V., and Nedospasov S.A. Humoral immune response to a non-conserved C-terminal part of human histone deacetylase 3 in colon cancer patients.  Int. J. Cancer 2005; 117(5):800-806.
29.    Shebzukhov YV, Koroleva EP, Khlgatian SV, Lagarkova MA, Meshcheryakov AA, Lichinitser MR, Karbach J, Jager E, Kuprash DV, Nedospasov SA.   Humoral immune response to thymidylate synthase in colon cancer patients after 5-FU chemotherapy. Immunol Lett. 2005; 100(1): 88-93.

4. Другие работы по молекулярной иммунологии и гематологии.

30.    Schroeder HW Jr, Zhu ZB, March RE, Campbell RD, Berney SM, Nedospasov SA, Turetskaya RL, Atkinson TP, Go RC, Cooper MD, Volanakis JE. Susceptibility locus for IgA deficiency and common variable immunodeficiency in the HLA-DR3, -B8, -A1 haplotypes. Mol Med. 1998, 4:72-86.
31.    Коробко В.Г., Бойченко В.Е., Купраш Д.В., Турецкая Р.Л., Недоспасов С.А. Гетерологическая экспрессия лимфотоксинов мыши в клетках Escherichia coli и получение антител к ним. Биоорганическая химия 1999; 25(4):270-274.
32.    Boitchenko VE, Korobko VG, Prasolov VS, Kravchenko VV, Kuimov AN, Turetskaya RL, Kuprash DV, Nedospasov SA. Immunodetection of murine lymphotoxins in eukaryotic cells. Russian J Immunol 2000; 5:259-266.
33.    Eskdale J, Turetskaya RL, Armstrong C, Kuprash DV, Nedospasov SA, Gallagher G. A polymorphic microsatellite marker in the human p55 TNF receptor, CD120a. Genes Immun 2000; 1: 228-230.
34.    Бойченко В.Е., Алимжанов М.Б., Турецкая Р.Л., Рюльман А., Нордхейм А., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. Сравнительная характеристика транскрипции генов субъединиц ? и ? лимфотоксина в линиях Т- и В-лимфоцитов, в периферических лимфоцитах и в нормальных тканях человека. Молекулярная биология 2001; 35(1): 128-135.
35.    Radko BV, Boitchenko VE, Nedospasov SA, Korobko VG. Characterization of the genes encoding variable light and heavy chains of the high-affinity monoclonal antibody against human tumor necrosis factor. Russian Journal of Immunology, 2002, 7(4): 371-374.

5. Обзоры.

36.    Nedospasov SA, Grivennikov SI, Kuprash DV. Physiologic roles of members of the TNF and TNF receptor families as revealed by knockout models. In: "Contemporary immunology: Cytokine Knockouts" 2nd edition, Giamila Fantuzzi, Ed., 2003, Humana Press, Inc., Totowa, NJ, 439-460.
37.    С.А. Недоспасов, Д.В. Купраш. Цитокины, их рецепторы и передача внутриклеточных сигналов. В "Канцерогенез" под ред. Д.Г.Заридзе, изд-во "Медицина" (г. Москва), 2004, 158-168.
38.    С.А. Недоспасов, И.Н. Лаврик. Механизмы активации программируемой клеточной гибели через рецепторы смерти. В "Канцерогенез" под ред. Д.Г.Заридзе, изд-во "Медицина" (г. Москва), 2004, 168-179.